내분비학 정리 2 . (갑상선

1. 갑상선 형태

- 목 중앙부분에 위치한 내분비선

- 여포(Follicle)이 하나의 기능적 단위로 작동

- 여포세포들은 밀착연접으로 단단하게 결합해서 속이 빈 구와 같은 형태 유지

- 내부는 여포세포에 의해 생성된 당단백질인 티로클로불인이 축적된  콜로이드 상태

- 여포들은 결합조직에 의해 연결되어 있고 사이로 모세혈관이 지나다님

 

2. 갑상선 분비 호르몬

- T4(티록신), T3(트리요오드티로닌) : 아민계

- 칼시토닌 ( 여포 주변 세포 분비 ) : 펩티드계

 

3. 갑상선 호르몬 생합성 과정

STEP1. 여포세포에 티로글로불린 합성되어 여포 내강으로 분비

STEP2. 갑상선세포에는 K/Na pump가 있어서 세포 외부가 항상 높다 = NIS(Na-I Symport)을 수행할수 있음 (atp소모x)

= 나트륨 2개에 요오드 1개 

STEP3. 요오드가 세포 내부에 축적되면 갑상선 여포 내강으로 촉진확산 = 누설 요오드 이온통로 펜드린(Pendrin)

STEP4. 내강 쪽 세포막에 위치한 과산화효소(TPO)에 의해 산화수가 높아지고, 티로글로불린의 티로신 잔기에 결합

(이때, 과산화수소를 사용함, 과산화수소에서 산소를 하나 떼서 요오드이온에 붙여서 강한 환원력이 생기게함)

* 티로신 잔기에 요오드가 첨가되는 것 = 요오드의 유기화

* MIT = 일요오드, DIT = 이요오드 = T3 (MIT+DIT), T4 (DIT+DIT) 이 과정을 COUPLING이라고 함

* DIT가 MIT 보다 많이 생성되므로 T4가 더 많이 생성됨

STEP5. 티로글로불린에 존재하는 T4, T3를 떼어내어 외부로 방출

* 여포세포가 내강 안쪽으로 위족을 뻗어 식세포 작용인 Endocytosis를 통해 T4-T3-티로글로불린을 세포내부로 가져옴

* 탈요오드화 효소가 요오드를 회수하고 T3, T4는 단순확산 (이부분 체크) 혈액 타고 기 표적기관

+ T4 : T3는 20 : 1로 분비되나 활성은 T3가 더 크다. (T4가 탈요오드화 반응을 거치면 T3가 된다)

 

 

4. 표적세포에서의 작용

 

 

(1) 혈류 이동 : TTR(트렌스타이레틴), 알부민, TBG(티록신 바인딩 글로불린)에 결합해서 이동

* 메인은 TBG이고 T4가 더 친화력이 높다.

* T3가 더 반감기가 짧음

(2) 탈요오드화 효소 

탈요오드화 효소는 3가지가 알려져 있다. 

 1형을 D1, 2형을 D2, 3형을 D3 (ID, DIO 으로표현)

- 탈요오드화 효소는 세포막이나 세포 내 막성 소기관에 위치하지만, 활성 부위가 세포질 내부에 존재하고 있다.

- 1형은 주로 간이나 신장에 존재

- 2형은 간을 제외한 다른 조직의 소포체막

- 3형은 신체 전반에서 폭넓게 발현되며, 갑상선 호르몬의 제거 기전에 기여한다.

 

STEP1. 왼쪽 위가 T4 (요오드는 하늘색)

* 히드록시기에 붙은 벤젠 고리를 바깥쪽 고리(Outer ring)라 부르고, 알라닌(Alanin)이 붙은 벤젠 고리를 안쪽 고리(Inner ring)라 부른다.

STEP2. T3는 T4의 바깥쪽 고리에서 요오드 하나떨어짐 (오른쪽 아래) 

* 탈요오드화 효소 중 1형과 2형

* 1형은 안쪽과 바깥쪽 모두 떨구고 2형은 바깥쪽만 떨어뜨린다.

STEP3. 3형은 안쪽만 떨어뜨릴 수 있다. 그래서 실제로 T4를 T3으로 바꾸는데 가장 기여를 많이 하는 효소는 2형 탈요오드화 효소

 

 

 

 T4의 안쪽 고리에 위치한 요오드가 떨어진 T3를 역방향 T3(rT3)라고 부르는데, rT3는 호르몬 활성이 없다. (불활성상태)

 T4 뿐만 아니라 T3 역시 탈요오드화 효소에 의해 더욱 탈요오드화 될 수 있고  그 결과 T2, T1, 티로닌 등으로 단계적으로 탈요오드화된다.

=세포 내에서 역할을 마친 T3가 이러한 경로를 통해 불활성화되어 제거된다고 생각할 수 있겠다.

 

(3) 세포 내에서의 효과

 

(1) 기전

STEP1. 체내로 들어온 T3는 핵 내부에 존재하는 갑상선 호르몬 수용체(TR, Thyroid hormone receptor)와 결합

* 갑상선 호르몬 수용체는 두 종류 TRα, TRβ로 구분, 이거 외에도 다양한 동형체(Isoform)가 존재.

* 갑상선 호르몬 수용체 중에서는 DNA 결합 모티프가 Alternative splicing 과정에서 잘려나간 것들이 있음

= 이러한 것들을 TRΔα 와 같이 그리스어 Δ(델타)를 사용하여 표시하는데, 이것은 T3 수용체에 대한 경쟁적 억제제로 작용할 수 있을 것이라 추정

* 다른 핵 수용체와는 달리 갑상선 호르몬 수용체는 호르몬이 결합하지 않은 상태여도 DNA의 특정 영역(TRE, Thyroid hormone response element)에 결합한 상태를 유지

* RXR은 레티노산 수용체(Retinoic acid receptor)이며, RXR과 이형이합체(Heterodimer)를 이루거나, 또 다른 갑상선 호르몬 수용체와 동형이합체(Homodimer)를 구성할 수 있다.

= 이들이 DNA에 결합하고 있을 경우에는, 이들에 의해 다른 전사 조절인자나 전사 기구가 DNA에 결합하지 못 하여 전사 억제 효과가 나타난다. 평소 전사 억제 인자로 작용

 

STEP2.  T3이 결합할 경우, RXR이 DNA에서 떨어져 나오게 되고, 그로 인해 하류 유전자들의 전사가 진행

 

(2) 생리적 효과

- 갑상선 호르몬은 GH(성장 호르몬), IGF-1(인슐린 유사 성장인자 1)과 함께 신체의 성장, 골격의 형성을 촉진한다.

* 성장기 갑상선 호르몬의 역할은 매우 중요하며, 골격의 성숙에 결정적인 역할을 수행하므로 성장기 요오드 결핍 등으로 인하여 갑상선 호르몬의 결핍증이 나타날 경우 성장 부진, 얼굴 골격의 기형 등이 나타나는 대사성 증후군이 나타난다. (크레틴병-Cretinism-이라고 부른다. 성장기 때는 해조류를 많이 먹는게 도움이 된다)

 

- 유아기의 중추신경계 발달에서도 결정적인 역할을 수행하는데, 유아기에 갑상선 호르몬이 결핍될 경우 인지기능이나 사고능력 등의 정신능력 발달에 치명적

 

- 말초의 자율신경계에서도 갑상선 호르몬이 어느 정도 관여

갑상선 호르몬은 심장을 비롯한 다른 말초조직의 에피네프린/노르에피네프린 수용체 발현량을 증가시킨다.

= 교감신경 활성이 더욱 증가하며, 갑상선 기능 항진증을 갖는 많은 사람들에게서 교감신경의 과도한 활성상태가 관찰된다.

 

 - 심장에서 갑상선 호르몬은 칼슘 통로의 발현량을 증가시키며, 칼슘에 의해 매개되는 심근의 수축과 이완 주기를 빨라지게 만든다.

=  교감신경 활성의 증가와 아주 큰 시너지를 나타내며, 그 결과 혈류속도의 뚜렷한 증가와, 급격한 산소 소모량이 관찰된다.

 

 - 갑상선 호르몬은 체세포의 대사 기능을 크게 증가시키는데, 특히 미토콘드리아에서 나타나는 산화적 인산화를 통한 대사가 크게 나타난다.

 

- 뇌, 고환, 췌장을 제외한 모든 체조직에서 산소의 소모량은 갑상선 호르몬의 농도와 밀접한 연관관계를 보여주는데, 이 과정에서 에너지의 생산량이 크게 증가한다.

* 에너지의 생산량(대사량)은 증가하지만, 에너지를 ATP로 전환하는 효율 자체는 떨어지는데 갑상선 호르몬이 미토콘드리아 내막의 수소 이온 농도 구배를 저하시키기 때문

= 갑상선 호르몬은 미토콘드리아 내막에서 수소이온의 투과성을 증가시키고, 이로 인해 ATP의 합성 효율이 떨어진다.

= 남는 에너지는 열로 방출된다. 즉, 체온이 증가하고 열 방출량이 증가한다

 

 - 갑상선 호르몬은 ATP 소모 역시도 증가시키는데, 주로 이온 펌프나 근수축을 촉진함에 따라 이들 세포가 ATP를 더 많이 소모시키게 한다. (물론 여기서도 열의 발생이 나타난다)

= 물질 대사 과정을 원활하게 하기 위해, 갑상선 호르몬이 세포가 포도당을 더욱 많이 흡수하도록 함

 

 - 갑상선 호르몬은 LDL(저밀도 지단백) 수용체의 발현양을 증가시켜 콜레스테롤 대사를 활발하게 하는 것으로 알려져 있으며, 혈중 LDL 농도가 저하됨에 따라 간이나 지방세포에서 지질의 분해가 일어날 수 있도록 한다.

 

(3) 질병

- 갑상선 호르몬이 과다하게 분비될 경우 기초 대사량이 증가하고 체온의 생산량이 증가

 - 갑상선 호르몬이 적게 분비될 경우에는 지질의 대사에 문제가 생기고, 체온의 생산량이 감소하며 심혈관계 문제 발생

 

4. TRH와 TSH

 

(1) TRH

 STEP1. 갑상선 자극 호르몬 분비세포(Thyrotropic cell)는 G-단백질 연관 수용체(G-protein coupled receptor)인 TRH 수용체를 갖고 있다. 

STEP2. TRH 수용체는 PLC(Phospholipase C)를 활성화시켜 IP3과 DAG를 생성한다.

IP3는 소포체에서 칼슘을 세포질 내로 방출시키고, DAG는 PKC(Protein kinase C)를 활성화시켜 하류 유전자의 발현을 촉진한다.

하류 유전자에 의해 최종적으로 TSH의 발현이 상향 조절(Up regulation)

STEP3. IP3에 의해 세포 내 칼슘 농도가 증가하면 TSH의 분비가 더욱 활발해진다.

 SNARE 단백질 중 막 융합(Membrane fusion)을 매개하는 시냅토태그민(Synaptotagmin)은 칼슘이 결합해야 활성가지기때문

 

(2) TSH

 

 TSH의 수용체는 갑상선 여포세포(Thyroid follicle cell)의 막 표면에 위치하고 있으며, G-단백질 연관 수용체

STEP1. TSH 수용체에 TSH가 결합하면, G-단백질이 활성화되어 아데니릴 사이클라아제(Adenylyl cyclase)와 PLC를 활성화

* 아데니릴 사이클라아제에 의한 cAMP 생성에 따른 것으로 생각되나, PLC에 의한 DAG, IP3의 생성 역시 어느 정도 기여 (IP3에 의해 외포작용-Exocytosis-가 촉진)

 

STEP2. cAMP에 의해 활성화되는 PKA(Protein kinase A)는 CREB(cAMP respose element binding protein)을 인산화 CREB은 전사 인자다.

= 갑상선 여포 세포의 성장과 생존, 증식에 관여하는 유전자를 발현시키므로 높은 농도의 TSH에 오랜 기간 노출될 경우 갑상선 세포가 너무 많이 증식하여 갑상선이 비대해지는 현상이 나타난다.

 

STEP3 .호르몬 합성에 필요한 유전자들도 발현이 촉진

* 티로글로불린이나, NIS(Na-I sympoter), 갑상선 과산화효소(TPO, Thyroid peroxidase)등의 발현이 증가한다.

 

* 하류에 위치한 다른 전사인자들의 발현을 촉진하여 산화질소(NO), 혈관생성인자(Angiogenesis factor) 등의 분비를 촉진시켜 갑상선으로 더 치밀한 모세혈관 망을 형성하게 하고, 혈류량 또 한 증가시킨다.

 

= 갑상선 호르몬에 의한 음성 되먹임 기전은 갑상선 호르몬 수용체가 TRH나 TSH의 발현을 전사 수준에서 억제하는 것으로 추정, 갑상선 호르몬 수용체는 핵 수용체이며, 활성화되었을 경우 전사 조절 인자로 직접 작용

= 인식할 수 있는 DNA 서열(TRE, Thyroid response element)은 다양하며, 위치에 따라 하류 유전자의 전사를 촉진할 수도 있고 억제할 수도 있다.

= 활성화된 갑상선 호르몬 수용체가 전사 억제인자로써 TRH, TSH 유전자의 전사 활성인자와 경쟁적으로 작용

 

(3) TRH-TSH-갑상선축

- 시상하부-뇌하수체-갑상선으로 이어지는 호르몬계를 HPT 축(Hypothalamus-pituitaty-thyroid axis)

- 셋 중 하나라도 문제가 나타날 경우, 전체적인 호르몬 분비에 이상이 나타날 수 있다.

 

* TRH의 분비에 이상이 생겨 분비되지 않는다고 가정

STEP1. TSH의 분비는 감소하며, T3, T4의 분비 역시 감소한다. 갑상선 기능 저하증(Hypothyroidism)이다.

 

* TSH의 분비에 이상이 생겨 TRH의 자극이 있음에도 분비가 거의 되지 않는다고 가정

= TRH의 분비량은 증가하지만, T3, T4의 분비가 감소하여 역시 기능 저하증이 나타난다.

 

 * 증가할 경우에는 갑상선 기능 항진증(Hyperthyroidism)이 나타남

 

가장 일반적인 경우는 뇌에 종양이 생겨 뇌하수체가 종양에 의해 압박받는 경우다. 이런 경우 본의아니게 TRH의 분비가 과량으로 지속적으로 분비된다.

= TSH의 분비량도 늘어나며, T3, T4의 분비도 늘어나 기능 항진증이 나타난다.

 

 종양 외에도 뇌하수체 전엽과 시상하부를 다룰 때 항체에 의해 갑상선 기능 항진증이 나타나는 특이한 경우를 볼 수 있는데, 이 경우는 항체가 하필 TSH와 비슷하게 생기는 바람에 항체에 의해 T3, T4 분비가 촉진되는 경우다.

 

 이런 경우 TSH의 분비는 음성 되먹임에 의해 정상적으로 감소하지만 마찬가지로 기능 항진증의 병리적 현상을 관찰할 수 있다(ex: 급격한 체중 저하, 기초 대사량 증가, 탈모 등).