내분비학 정리 3. 칼슘

< 개요 >

- 파라토르몬과 칼시토닌(Calcitonin), 비타민 D이 칼슘 조절 호르몬 호르몬

- 신체 내에서, 대부분의 칼슘은 수산화인회석의 형태로 인산과 결합하여 뼈에 저장되어 있으며 성인 남성을 기준으로 1kg 정도 저장되어 있다.

- 뼈 다음으로 칼슘의 저장이 많이 되는 곳은 세포 내의 소포체다. 특히 근육의 근소포체에는 인산과 함께 칼슘이 많이 들어 있다.

- 칼슘은 혈장에서 알부민과 같은 혈장 단백질에 결합한 상태로 돌아다니는데, 생물학적 활성을 갖기 위해선 알부민 단백질에서 칼슘이 유리되어야 함

- 칼슘은 음식물을 통해 섭취되는데, 특히 소장의 앞 부분인 십이지장(Duodenum)과 공장(Jejunum)에서 대부분이 흡수

- 칼슘의 흡수는 농도 구배에 따라 촉진확산을 통해 이동하지만 비타민 D에 크게 의존적이므로, 비타민 D가 결핍되면 칼슘의 흡수가 잘 일어나지 않는다.

- 칼슘은 대부분이 뼈에 저장되는데, 칼슘이 저장될 수록 뼈가 굵어지고 치밀해지며, 칼슘이 유출될 수록 뼈는 약해진다.

*골다공증은 뼈에서 칼슘이 너무 많이 유출되어 뼈의 구조가 약해지는 질병이다.

- 뼈는 수산화인회석이라는 인산칼슘 벽돌이 콜라겐이라는 접착물질(유골, Osteoid라 한다)에 의해 단단히 결합한 상태의 구조물이며, 이러한 구조를 형성하는 세포를 골세포(Osteocyte)라 부른다.

* 완전히 분화한 골세포는 더 이상 분열하지 않는다는 것이다. 실제로 분열하는 것을 조골세포(Osteoblast)라 불리는 줄기세포다.

* 조골세포는 중간엽 줄기세포에서 유래하며 뼈의 표면 부분을 감싸고 있으며, 이들이 성숙 및 분화하여 골세포가 된다.

- 뼈를 파괴하는 파골세포(Osteoclast)

- 파골세포는 뼈의 분해에 관여하며, 조골세포가 단핵세포인 것에 반해 파골세포는 조혈모세포 여러개가 하나로 융합한 거대한 다핵세포이다.

파골세포의 활성과 분화는 조골세포에 의해 조절되는데, 조골세포가 M-CSF(Macrophage colony stimulating factor)를 분비하면 파골세포 전구세포가 이 신호를 받고 분화한다

step1 .파골세포의 분화와 활성화에는 M-CSF 뿐만 아니라 RANKL(Receptor activators of NF-κB ligand) 자극필요

= RANKL는 조골세포가 분비하며 파골세포는 RANK를 갖고 있어 RANKL와 결합

step1-2. 조골세포는 상황에 따라 RANK의 경쟁적 억제자인 OPG(Osteoprotegerin)을 발현하여 RANK의 활성을 억제하여 파골세포의 분화와 활성화를 억제한다.

step3.활성화된 파골세포는 가수분해효소와 산을 분비하여 말 그대로 콜라겐 단백질과 인산칼슘을 녹여 인산과 칼슘을 혈중으로 방출 칼슘과 함께 인산염 역시 이들의 활성에 의해 함께 조절되며 인산 역시 폭넓게 사용되는 재료 

(DNA도 인산을 필요로 하고, 생명 유지에 필수적인 ATP도 인산필요)

= 인산 역시 칼슘과 비슷하게 대부분이 뼈에 저장되며 인산염의 부족은 칼슘 배출의 증가와 함께 뼈의 약화를 초래

= 인산은 생물체에 워낙 풍부하여 영양 활동을 통해 충분할 정도로 섭취할 수 있다는 점

= 칼슘과 인산은 신장에서 적극적으로 능동 수송을 통해 재흡수하며 소변을 통해 배출되는 양은 상대적으로 아주 적은 양만 배출된다.

 

 

1. 부갑상선

- 갑상선의 뒤쪽에 4개가 있으며 하나만 있어도 일단은 정상적으로 작동

* 부갑상선을 모두 절제할 경우 저칼슘혈증이 나타나며 칼슘제제와 비타민 D를 지속적으로 복용하는 것으로 증세를 완화시킴

- 부갑상선은 에오신(Eosin) 염색을 통해 두 종류의 세포가 존재함이 밝혀졌으며, 에오신에 염색되는 호산성 세포와 에오신에 염색되지 않는 주세포가 존재한다.

- 파라토르몬은 주세포에서 합성 및 분비되며, 펩티드 호르몬이다. 호산성 세포의 기능은 아직 잘 모른다.

- 전구체 형태로 발현되고, 분비 소포 내부에서 단백분해효소(Caphepsin)에 의해 절단되어 활성을 갖는다.

- 파라토르몬은 특이하게 펩티드 호르몬이지만 분비 소포내에 거의 저장되지 않지않고 대부분은 합성되는 즉시 곧바로 분비

- 세포 내의 칼슘 농도가 높을 경우 파라토르몬의 발현은 전사 수준에서 억제되며, 비타민 D 역시 전사를 억제한다.

- 낮은 농도의 인산염은 파라토르몬의 분해를 촉진하나 기전은 아직 잘 알려져 있지 않다.

- 혈중 칼슘 농도가 높을 경우파라토르몬의 분해는 더욱 활성화되며 결과적으로 분비되는 파라토르몬의 양은 감소한다.

- 파라토르몬의 혈중 반감기는 평균적으로 4분 정도이며, 분비되기 전에 대부분의 파라토르몬이 단백분해효소들에 의해 절단되므로 다양한 파라토르몬 절편들이 혈중으로 함께 방출되는 것이 일반적이다.

(N-말단 절편은 리소좀에서 완전히 분해, c말단이 주로 방출됨)

* 파라토르몬 절편들은 정상적인 호르몬보다 반감기가 길며, 이것들은 대부분 신장에서 파괴되거나 수용체에 결합하여 제거 (어떤 C-말단 절편은 수용체에 결합하여 억제적 효과를 나타내기도 한다) 

= 파라토르몬의 전체 길이인 84aa 중에서 N-말단에서부터 1-34aa 까지만 온전히 보존되면 호르몬 활성을 가질 수 있음이 확인되었다. (현재 임상적으로 사용되는 합성 호르몬 제제는 N-말단의 1-34aa 까지만 합성하여 사용)

 

(2) 수용체

: 파라토르몬의 수용체는 G-단백질 연관 수용체이며 cAMP와 DAG/IP3을 모두 사용한다.

PKA와 PKC가 활성화되고, 이를 통해 다양한 세포 내 조절을 수행

- 파라토르몬의 작용은 PKA, PKC에 의한 단백질 인산화를 통한 빠른 반응과 CREB에 의해 나타나는 느린 반응이 있다. * 느린 반응은 아예 유전자 전사를 증가시키는 것으로 전사와 번역이 일어나야 하므로 당연히 느림

- 파라토르몬은 뼈의 파골세포 활성을 조절하는데, 파골세포에게 직접 작용하는 것이 아니라 조골세포에 영향을 주어 조골세포로 하여금 파골세포의 조절을 수행하도록 한다.

- 조골세포만이 수용체를 갖는다.

* 파라토르몬은 조골세포에서 M-CSF의 합성과 분비를 촉진하며 OPG의 발현을 감소시킨다.

= M-CSF는 파골세포 전구세포로부터 파골세포로의 분화를 유도하며, OPG 발현이 감소하면 파골세포의 RANK 수용체 활성 억제가 완화된다.

 

(2) 기능

step1. 조골세포

- 파라토르몬은 인슐린 유사 성장인자(IGF, Insulin-like growth factor), 종양성장인자β(TGFβ, Tumor growth factor β)등의 합성 및 분비를 촉진하여 전구세포들의 분열을 촉진한다.

= 그 결과 파골세포가 활발히 활동하여 뼈에서 칼슘을 유출시켜 혈중 칼슘 농도가 증가한다.

- 증가한 칼슘 농도는 파라토르몬의 분비를 억제하며 파라토르몬 신호가 줄어들면 조골세포의 M-CSF 합성이 감소하고 OPG 발현이 증가하여 파골세포의 활성화가 억제된다.

step2. 신장

- 파라토르몬은 신장에서 칼슘의 재흡수 촉진시킴

- 파라토르몬은 원위 세뇨관에서 내강막에 칼슘 통로를 추가하고 나트륨/칼슘 펌프와 칼슘 수송체를 활성화시켜 칼슘의 재흡수를 촉진

* 칼슘은 사실 근위세뇨관에서 90% 이상이 재흡수되므로, 실제로 파라토르몬에 의해 조절되는 칼슘의 양은 상당히 미미

-근위 세뇨관에서 나트륨/인산염 공수송체의 분해를 촉진하여 인산염의 재흡수를 억제한다.

 - 신장에는 비타민 D의 활성화 효소(25-hydroxyvitamin D 3 1-α-hydroxylase)가 존재하는데 파라토르몬은 이 효소의 발현을 촉진하여 비타민 D가 활성화되도록 한다.

- 파라토르몬은 장관에서 칼슘의 흡수에는 직접 관여하지 않으나, 비타민 D를 활성화시켜 간접적으로 칼슘의 흡수를 증가시킨다.

* 혈중 칼슘 농도를 유지시키기 위한 호르몬이다. 심플하지만 중요하다. 저칼슘혈증은 심부전을 유발

- 파라토르몬 분비는 칼슘의 변화에 따라 유연하게 조절되며, 부갑상선의 주세포에서 칼슘은 직접적으로 파라토르몬 분비를 억제시킬 수 있다. 칼슘이 소포의 분비를 억제하는 경우는 흔하지 않다.

= 칼슘이 높더라도 파라토르몬 분비가 아예 되지 않는 것은 아니며 단지 어느 정도까지 수준을 낮출 수 있을 뿐이다. 이로 인해 파라토르몬은 어느 정도 일주기성을 띄고 있으며 밤중에 증가하고 낮에 감소한다.

- 활성화된 비타민 D 역시 파라토르몬의 합성을 억제시킬 수 있으며, 이는 일종의 음성 되먹임으로 볼 수 있다.

 

2. 비타민 D

 

(1) 합성과정

STEP1. 비타민 D의 전구체는 7-데히드록시콜레스테롤(7-dehydrocholesterol) = 아세틸 CoA로부터 합성된다.

* 이 물질은 피하에 저장되어 있다가 자외선에 의해 구조가 조금 변형되어 비타민 D3(Cholecalciferol)이 됨

STEP2. 간에서 시토크롬 p450 효소 중 하나인 CYP2R1(25-hydroxylase)에 의해 히드록시기가 첨가되어 25(OH)D3(25-hydroxyc-holecalciferol)이 된다.

STEP3. 25(OH)D3은 최종적으로 신장에서 CYP27B1에 의해 1번 탄소에 히드록시기가 하나 더 첨가되어 활성화된 상태인 1,25(OH)2D3이 된다.

 - 콜레스테롤의 일종이므로, 반감기도 꽤 길다. 혈중에서 15시간 정도 된다.

- 체내에서 합성된다. 그러나 충분히 자외선을 받지 않으면 합성에 제한을 받으므로, 적절한 일광욕이 필요하다.

- 특히 성장이 활발히 일어나는 성장기 아동과 청소년기에는 밖에 나가서 햇빛을 충분히 보는 것이 성장에 있어 굉장히 큰 도움이 된다.

 

(2) 활성 기전

- 

- 비타민 D 수용체(VDR, Vitamin D receptor)는 세포질에 위치하며, 1,25(OH)2D3가 결합함에 따라 활성화되어 레티노이드 X 수용체(RXR, Retinoid X receptor)과 이형이합체를 이룬다.

- 스테로이드 수용체와 비슷하게, 비타민 D 수용체 역시 활성화되면 전사 인자로 작용할 수 있으며 비타민 D 수용체 인자(VDRE, VDR element)를 인식하여 전사를 촉진시킨다.

 

= 단백질의 발현이 촉진되는데

1. 장관에서의 칼슘과 인 흡수, 2. 뼈의 대사, 3. 세뇨관에서의 칼슘 재흡수 등의 효과를 나타낸다.

 

( 면역계에 나름대로 관여한다는 사실이 알려져 면역계와의 상호작용을 연구) 

 - 비타민 D는 주로 단백질의 발현을 직접 조절하여 효과를 나타내므로 시간이 걸림

 

(1) 소장

- 소장에서는 칼슘 통로의 발현 수준을 증가시키며, 소장 상피세포의 칼슘 투과성이 증가하면 농도 구배에 따라 칼슘이 흡수된다.

= 세포 내의 칼슘 농도가 충분히 낮아야 할 것이다. 칼빈딘(Calbindin)이라 불리는 칼슘 결합 단백질은 칼슘과 결합하여 세포 내 칼슘 농도를 낮춘다.

= 칼슘-나트륨 펌프의 발현량을 증가시켜 세포에서 혈액 쪽으로 칼슘을 이동시킨다.

 

(2) 뼈,

 뼈와 신장에서 비타민 D가 나타내는 기전은 파라토르몬과 거의 유사

- 뼈에서는 조골세포가 VDR을 갖고 있으며, 비타민 D는 직접적으로 M-CSF와 RANKL의 발현을 촉진한다.

(3) 신장

신장의 세뇨관에서도 파라토르몬 감수성을 갖는 세포는 VDR 역시 갖고 있어 칼슘 통로와 나트륨/칼슘 펌프의 발현량을 증가시켜 소장에서 칼슘의 흡수를 증가시키는 것과 유사한 기전을 통해 칼슘의 재흡수를 촉진한다.

 

(4) 파라토르몬과의 관계

 - 칼슘 조절 과정 중 비타민 D가 갖고 있는 또 한 가지 중요한 기전은 파라토르몬에 대한 음성 되먹임 작용이 있다.

- 비타민 D의 합성은 파라토르몬에 의해 촉진된다. 파라토르몬은 신장에서 CYP2R1의 발현량을 증가시켜 비타민 D의 합성을 촉진한다.

 * 만약 파라토르몬의 자극이 없다면 신장에서 CYP2R1의 발현량은 아주 낮은 수준으로 유지되어 비타민 D의 합성이 제한된다.

 * 부갑상선의 주세포에 존재하는 VDR이 활성화되면, 파라토르몬 유전자의 프로모터 영역에 결합하여 전사를 억제하는 억제인자로 작용한다.

 = 비타민 D의 합성이 증가할 수록 파라토르몬의 합성과 분비는 직접적으로 비타민 D에 의해 억제된다.

 

3. 칼시토닌

- 칼시토닌은 갑상선의 여포곁세포(Parafollicular cell)에서 분비되며, 펩티드 호르몬이다.

- 반감기는 아주 짧아서 10분

- 칼시토닌은 파라토르몬 활성의 반대 작용을 하는데, 파라토르몬이 혈중 칼슘 농도를 증가시키는 것이 목적이라면 칼시토닌은 혈중 칼슘 농도를 감소시키는 것이 목적이다.

* 파라토르몬과 칼시토닌은 서로 길항적 관계에 놓여있으며, 실제로 이들의 영향이 절대적으로 큰 건 아니지만 항상성의 조절에 기여하고 있음은 분명하다.

- 칼시토닌 유전자(CALC1)는 대체 이어맞추기를 통해 칼시토닌과 칼시토닌 유전자 연관 펩티드(CGRP, calcitonin gene related peptide)라 불리는 신경펩티드를 발현한다.

(대체 이어맞추기로 만드는거지 번역 후 절단을 통해 만드는게 아니라는 점을 기억할 것)

- 칼시토닌 수용체 역시 G-단백질 연관 수용체로, 파라토르몬과 꽤 유사하게 뼈, 신장, 뇌 등에서 발견된다.

-작용 기전은 cAMP의 활성을 통해 PKA가 활성화되는 것으로 나타난다.

- 칼시토닌 수용체는 파골세포가 갖고 있으며, 조골세포에선 발견되지 않는다.

 * 파골세포의 분화 억제는 칼시토닌이 수행하는 칼슘 조절 기전 중 가장 핵심적인 기전으로, 소장과 신장에서 칼슘의 흡수를 억제하기도 하지만 그 정도가 크지는 않다.

 

- 칼시토닌의 기능 중 또 하나 주목할 만한 점은, 뇌에서 섭식 행동을 억제하는 효과가 있다는 점이다.

-  높은 수치의 칼시토닌은 저칼슘혈증을 유발하며, 종종 갑상선 암에 대한 표지로 사용된다. 

- 칼시토닌 분비의 조절은 혈중 칼슘 농도에 반응하여 칼슘에 의해 직접적으로 분비가 자극될 수 있고,

- 위에서 분비되는 가스트린에 의해 분비가 촉진되기도 한다.

- 세뇨관에서는 미미하지만 칼슘과 인산의 분비를 시킴 (내 생각엔 같이 흡수하거나 냅두면 결석이 생겨서??)

 

5. 종합

 

 (1) 혈장 내 칼슘의 농도가 저하되었을 때

STEP1. 칼슘의 농도가 저하되면 부갑상선이 이를 즉시 인지하여 파라토르몬을 분비한다.

STEP2. 파라토르몬은 신장에서 비타민 D 활성효소(25-hydoxylase)의 발현을 증가시켜 비타민 D의 활성화 된 형태인 1,25(OH)2D3의 합성량을 증가시킨다.

STPE3. 파라토르몬과 1,25(OH)2D3는 신장에서 칼슘과 인산의 재흡수를 촉진하고, 조골세포에 작용하여 파골세포의 분화를 촉진시킨다.

STEP4. 분화가 끝나고 활성화된 파골세포들은 뼈를 용해시켜 인산과 칼슘을 혈중으로 방출하게 한다.

 STEP5. 1,25(OH)2D3은 소장에서 칼슘의 재흡수를 증가시키며, 높은 수준의 1,25(OH)2D3은 부갑상선에서 파라토르몬 분비를 억제함으로써 음성 되먹임을 통해 본래의 상태로 돌아간다.

 

 (2) 칼슘 농도가 높아졌을때

STEP1. 칼시토닌의 분비가 촉진되고 파골세포의 분화가 억제되어 조골세포에 의한 뼈 생성이 상대적으로 촉진

STPE2. 파라토르몬과 비타민 D의 분비는 억제되며 그에 따라 칼슘의 흡수 억제와 체외 배출이 일어나 혈중 칼슘 농도가 떨어지게 된다.

 

6.  몇몇 다른 호르몬들도 혈중 칼슘 농도를 조절하는데에 관여한다.

(1) 뼈의 생성은 성장 호르몬이나 인슐린 유사 성장인자(IGF, Insulin-like growth factor)에 의해 촉진된다.

(2) 사이토카인도 뼈의 생성을 촉진 

= 뼈의 생성이 촉진되면 그만큼 칼슘과 인산의 소모량이 커지므로 혈중 칼슘 농도는 감소하게 된다.

(3) 갑상선 호르몬(Thyroxine)과 당질 코르티코이드(Cortisol) 역시 높은 농도에서 뼈의 분해를 촉진하는 것으로 보이며, 갑상선 기능 항진증 환자의 경우 고칼슘혈증으로 고통

(4) 염증 사이토카인(TNFα, TNFβ, 프로스타글란딘 등)은 뼈의 용해를 자극하여 혈중 칼슘 농도를 증가시킨다.

(5) 에스트로겐 역시 뼈의 생성과 유지에 중요한 역할

* 에스트로겐 수용체의 활성을 조골세포의 전구세포 증식을 자극하여 조골세포에 의한 뼈 생성을 촉진한다.

 =여성의 경우 뼈의 유지에 있어 상당한 부분을 에스트로겐에 의존하는 것으로 보이며, 에스트로겐 분비가 급감하는 갱년기에 골다공증이 다발하는 것과 밀접한 관련

 실제로 난소암 등으로 인해 난소를 제거한 여성은 칼슘의 섭취를 늘려야 골다공증의 위험에서 안전할 수 있다.

 

 남성은요? 남성은 에스트로겐 농도가 낮은 편이나 테스토스테론이 뼈의 유지에 관여하는 것으로 보인다.

 

 그러나 그 의존도가 높지는 않으며, 테스토스테론 농도가 감소하더라도 여성만큼 급격히 영향받지는 않는다.