1. 프로스타글란딘 특징
- 인간을 비롯해 다른 동물의 조직 대부분에서 발견
- 5탄소 고리를 포함한 20개의 탄소원자
- 구조적 차이가 다른 생물학적 활성을 갖는이유는 결합하는 수용체가 다르기떄문이다
- 국소적으로 작용 ( paracrine)
- 혈소판 응집 억제, 강력한 혈관 확장제, 염증, 혈관벽에서 합성시 평활근 조직 수축 조절, 불필요한 응고 형성 방지
- 뒤에 붙는 숫자는 이중결합의 숫자 여기서는 2만 다루겠음
2. 종류
- prostaglandin E2 (PGE2)
- prostaglandin I2 (proctacyline) (PGI2)
- prostaglandin F2 alpha (PGF2)
2-1. prostaglandin I2 (proctacyline) (PGI2)
* 생성장소
: 동맥과 정맥의 내피세포에서 prostaglandin H2가 효소 prostacylin synthase에 의해 생성
* 기능
: platelet plug (혈전)을 예방하는 역할=혈소판 활성 억제, 혈관확장 (TXA2와 길항)
* 기전
: 내피세포에서 방출되어 인접한 혈소판,내피세포의 gpcr(prostaglandin I2 receptor, IP)에 결합
- 혈소판IP : [cAMP] 증가=혈소판의 과도한 활성화 억제, TXA2가 혈소판 세포질에 칼슘 증가하지 못하게함
- 내피세포IP : 세포질의 [cAMP] 증가, cAMP는 미오신경사슬인산화를 억제해서 평활근 이완, 혈관확장
2-2. prostaglandin E2 (PGE2)
* 수용체 종류 : EP1,2,3,4,
* 기능
: 염증 초기단계에서 국소적인 혈관 활장, 호중구, 대식세포, 비만세포의 활성화 촉진하는 염증 활성
2-2-2. prostaglandin E2 receptor 1
* 발현세포
: 비만세포, 폐정맥, 케라틴생성세포, 자궁근육, 대장 평활근
* 기능
: CNS =통각 과민 매개(통증인식증가), PNS(척추 후근 신경절) : 통증인지 억제 (전신투여시 통증 인지 억제)
: 당뇨병에서 고혈압 촉진
: 도파민 수용체의 신호전달을 활성화 억제함으로서 스트레스에 의한 충동적 행동과 사회적 기능 장애 억제
: 정단막, 장점막 세포에서 SGLT의 발현을 감소
2-2-3. prostaglandin E2 (PGE2) receptor2
* 일반적인 기능 : 평활근 이완
* 부분적인 기능
: EP2의 활성화는 히스타민에 의해 수축된 기도를 팽창
: Ig-E에 활성화된 비만세포에서 히스타민 및 류코트리엔의 방출을 억제
: EP2 결핍은 산화스트레스(oxidative stress)감소 베타아밀로이드(β-amyloid)형성이 감소
: EP2의 활성화는 알츠하이머 병, 근위축성측색경화증, 다발성 경화증과 뇌졸중에서 신경보호 효과.
: 말초, 중추 신경계의 신경, 신경교 세포에 위치한 EP2는 염증, 온도와 물리적 자극에 의한 통증인식을 촉진하는 역할
2-2-4. prostaglandin E2 (PGE2) receptor3
* 발현장소
: 십이지장의 Brunner’s glands에서 분비되는 HCO3-(중탄산이온)은 위산에 의한 음식물을 중화시켜서 소화성 궤양을 막음.
EP3, EP4 수용체의 활성화는 이러한 분비를 자극하고 인간에서는 EP4의 활성화가 중탄산이온 분비
: EP3의 활성화는 시상하부의 열 생성 효과기(effector)에 미치는 억제 작용을 억제하여 발열
내독소 및 IL-1β는 산화질소(nitric oxide) 생산을 자극하고 차례로 PGE2의 생산을 일으킨다. PGE2는 EP3 의존성 열을 생성한다.
: PGE2가 EP3를 통해 기침 반응=사람의 ACE 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor)에 의한 기침
: 혈소판에 있는 EP3 수용체의 활성화는 혈소판의 응집, 탈과립(degranulation) 및 혈액 응고 촉진 반응을 향상.
: 통증은 복잡한 반응의 결과이지만 EP3 수용체가 특정 유형의 통증 인지
2-2-5. prostaglandin E2 (PGE2) receptor4
* 발현장소
: IL-17의 발달과 Th17 cell(점막 장벽을 유지하는 T helper cell의 한 분류)의 생성을 촉진
병원체에 의한 점막 표면을 깨끗하게 하고 자가 면역과 염증성 질환에 기여
: EP4 수용체는 소장과 결장에서 높게 발현된다.
EP4는 대장에서 항염증 및 보호 기능을 담당하는 것
EP4의 활성화는 십이지장 상피 세포를 자극하여 HCO3-(중탄산이온)을 분비시킨다.
: EP4 선택적 효능제(agonist)는 골밀도를 증가할 뿐 아니라 파골세포(osteoclast)와 골아세포(osteoblast)의 수를 증가
EP4 수용체가 마우스에서 뼈의 재형성을 매개
3. prostaglandin F2α(PGF2α)
* 성질
: PGF2α는 포유류에서 황체기(luteal phase)에 착상이 없는 경우 옥시토신(oxytocin)의 자극을 받아 자궁에서 생성
: PGF2α는 황체(corus luteum)에 작용하여 luteolysis(황체의 퇴화)를 일으켜 corpus albicans를 형성하고 progesterone이 생산안됨
: PGF2α는의 작용은 황체막의 수용체 수에 의존
: PGF2α는 prostaglandin PGF2α receptor(FP)에 결합하여 작용이 나타난다.
* 기능
: FP 수용체 활성화는 황체의 퇴행과 관련이 있고 많은 동물의 발정 주기(estrus cycle)에 관여한다.
4. 정리
[PGI2]
* Gs
+ 혈관 확장
+기관지 확장
- 혈소판 응집X
[PGE2=EP1]
* Gq
- 기관지 수축
- 위장관 평활근 수축
[PGE2=EP2]
*Gs
+ 기관지 확장
+ 혈관 확장
+ 위장관 평활근 이완
[PGE2=EP3]
* Gi
+ 위 점액 분비 증가
+ 자궁 수축
- 위산 분비 감소
- 지방분해감소
- 위장관 평활근 수축
- 혈소판 반응 증가로 죽상동맥경화증 증가
[PGF2]
*Gq
- 자궁 수축
- 기관지 수축
[프로스타글란딘 생성효소]
1. cyclooxygenase (COX) 1,2 공통점
- 동종효소로 COX1,2가 있음
- cyclooxygenase 활성부위와 다른 쪽은 cyclooxygenase반응에 필요한 Heme 그룹의 활성화에 관여하는 peroxidase 활성부위를 가지고 있음
- COX는 동일한 이량체(dimer)로 구성된 복합체
2. 차이점
- 1은 Ile 2는 val을 가지고 있음
=> COX-2 선택적 저해제(셀레콕시브,로페콕시브)가능
=> COX-1은 523위치에 이소류신(isoleucine, 523Ile)이 있고, COX-2는 523위치에 발린(valine, 523Val)가 이유
=> 이소류신에서 발린으로의 치환은 COX-1에 비해 COX-2에서 소수성 사이드 포켓(hydrophobic side-pocket)을 더 넓게함
=> COX-2의 발린잔기(523Val)는 COX-2 선택적 저해제가 소수성 사이드 포켓으로의 접근을 허용
- COX-1은 기저상태에서 항상성 조절을 위한 프로스타글란딘 전구체를 제공
- COX-1의 중요한 부위는 혈소판(platelet)이며 트롬복산(thromboxane) 합성에 필요한 전구체를 제공.
- 혈소판은 핵이 없어서, 활성화 조건에 반응하여 효소를 생산할 수 없어서 중요함
- COX-1은 혈관 및 신장에 작용하여 신장 혈류 및 사구체 여과율(GFR, glomerular filtration rate)을 유지한다.
- COX-1은 위점막을 보호하는 기능
- COX-2의 유전자발현은 물리적, 화학적 자극 및 저산소증, 허혈, 산화스트레스(oxidative stress)시
염증성 사이토카인(cytokine),성장인자(growth factor)에 의해 유도
- glucocorticoid에 의해 억제 (COX-1은 glucocorticoid에 의해 억제ㄴㄴ)
- COX-2에 의해서 프로스타글란딘이 과량생산이 되고, 염증 및 발열
3. COX 대사기전
(1) COX는 heme을 포함한 단백질로서 기질(substrate)에 산소(O2)를 포함시키는 dioxygenase로 소포체막에 결합하고 있다
(dioxygenase: 산소를 사용하는 산화환원효. dioxygenase는 산소를 다양한 방법으로 사용하며, 기질과 반응에 따라 다른 반응 유도)
(2) 아라키돈산은 COX에 의해 2개의 반응, cyclooxygenation과 peroxidation을 거쳐서 PGH2로 전환
(3) PGH2는 각각의 세포에서 다양한 프로스타글란딘으로 대사되어 인체에 생리작용
4. 아스피린
(1) COX에 존재하는 Arg120은 아스피린을 Ser530에 인접시킴.
(2) 아스피린은 COX의 530ser에 있는 hydroxyl(-OH)기를 아세틸(acetyl)화 해서 아세틸세린(acetylserine)으로 전환
(3) 아세틸세린은 인접해 있는 티로신(385tyr)과 수소결합을 하게 되고,
티로신은 화학적으로 안정화를 찾아서 티로신라디칼(tyrosine radical)로 전환이 되지 않음
(4) 티로신라디칼의 부재로 COX는 아라키돈산을 산화시킬 수 없게 되고 효소로서의 활성을 잃게 된다.
* 특징
: 아스피린에 의한 세린의 아세틸화는 비가역반응으로 아세틸화세린은 다시 세린으로 변화가 일어나지 않음
: 아스피린 복용으로 상당히 긴 시간동안 혈액응고 억제반응이 일어나는 이유이다
(인체는 항상 새로운 COX를 생성하여서, 완벽한 혈액응고 반응을 가질 수는 없다).
: 다른 NSAIDs계는 아스피린과 다른 반응을 가지고 있어서 지속적인 항응고 작용을 가지지 못함
5. COX3
: 시상하부에서 발현되는 효소로 프로스타글란딘을 생성하여 열 통증을 유발
6. NASID는 신부전환자 사용시 주의
(1) PGE2, PGI2는 신장의 수입세동맥을 확장
(2) COX1,2에 의해 차단되면 합성이 안됨
(3) GFR 감소
(4) 소듐과 물이 저류되면서 부종(edema), 고혈압 (고령, 심부전, 신부전 환자)
*acei와 함께 쓰는 경우
(1) acei에 의해 이미 안지오텐신2가 억제됨
(2) 수출세동맥의 수축이 어려워짐
(3) NSAID에 의해 이미 수입세동맥이 수축+acei에 의해 수출세동맥 홧장 = 사구체 여과압 감소=GFR 감소
(4) 신전성 급성 신부전, 고칼륨혈증
[정리]
1. 프로스타노이드는 세포막에서 아라키돈산이 PLA2에 의해 생성되는 paracrine
2. 효소에 의해 다양한 물질로 전환 (프로스타글란딘, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 트롬복산)
3. 같은 프로스타글란딘이라도 다양한 반응을 내는 이유는 수용체가 다르기때문이다
4. cox 1는 항구성 PGE2, TB 생성
5. cox 2는 면역세포만 발현 PGE2, PGI2(PC) 생성
6. cox 3는 시상하부에서만 발현 PG
7. LOX는 백혈구에서 LT 생성 (세기관지 수축, 천식, 발작)
8. PGI2 = 위장관 점막 보호, 자궁수축 (내피세포는 혈관확장, 혈전생성억제)
9. PGE = 통증, 발열, 뼈형성, 위장관 수축, 기관지 수축 (단 e2수용체는 모두 확장)
10. PGF2 = 자궁수축
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