심부전(heart failure) 약리학 정리

심부전(heart failure)는 복잡하고 진행성 질환으로 몸이 필요로 하는 충분한 혈액을 심장이 공급하지 못하게 됩니다.

주요증상은 호흡곤란, 피로, 액체저류 입니다. 

심부전은 심장이 충분하게 핼액을 채우고 내보내는 기능의 문제가 생ㄱ서 발생합니다.

비정상적인 혈액량 증가와 간질액의 증가를 동반합니다.

따라서 울혈성 심부전이라는 용어는 좌심부전으로 인한 폐울혈로 인해 무호흡을 동반하고 우심부전으로 인해 말초부종을 동반하게 됩니다.

심부전의 기저 원인으로는 동맥경화성 심질한, 심근 경색, 고혈압성 심질환, 판막성 심질환, 이완성 심근병증(DCM), 선천성 심질환이 있습니다.

관상동맥 질환으로 인한 좌심 수축기 기능 장애는 심부전증의 가장 흔한 원인으로, 전체 심부전증의 거의 70%를 차지합니다. 

많은 사람들이 현재는 급성 심근 경색에서 살아남는 경우가 많아서 심부전으로 진단받는 사람들이 늘었다.

더 많은 사람들이 급성 심근경색에서 살아남아 급성 심근경색에서 살아남는 경우가 많아졌기 때문입니다.

 

1. 심부전이 진행될때 생리적인 보상작용의 역할

교감신경계와 RAAS(레닌안지오텐신-알도스테론)이 만성적으로 활성화 되어 심근 조직을 리모델링하는데, 근세포 손실, 비대, 섬유화와 관련이 있다.

타원형의 심장이 점점 구형으로 변하게 되는데 펌프로서의 기능에 방해가 된다. 

추가적인 신경계를 활성화해서 악순환을 가져오고 치료 없으면 사망

 

2. 심부전-약리학적 개입의 목표

목표는 증상을 완화하고 진행을 느리게해서 생존율을 증가시키는 것

따라서 6개 종류의 약물이 효과가 있을 것

(1) RAAS 저해제

(2) 베타-아드레날린 수용체 차단제
(3) 이뇨제

(4) 혈관확장제(직접적으로 작용)

(5) 이완성 약제(Inotropic)

(6) 알도스테론 길항제

심부전의 중증도와 환자 개별적 요소에 따라서 2~3개의 약물들을 투여한다.

약라학적 개입의 효과는 심근 부하 감소, ECF(세포외액) 감소, 심근수축력 증가,  심근 리모델링 감소이다.

 

3. 심부전 생리학적 보상 반응

심장의 기능 부전은 심박출량을 향상시키기 위해 세 가지 주요 보상 메커니즘을 작동시킨다.

처음에는 유익하지만 이러한 변화는 궁극적으로 심장 기능을 더욱 악화싴니다.

 

(1) 교감신경 활동 증가

압력 수용체는 혈압이 감소하는 것을 감지하고 교감 신경계를 활성화하여 심장의 β-아드레날린 수용체를 자극한다.

심박수가 증가하고  심장 근육의 수축력이 커진다. 혈관 수축(β1-매개)은 정맥 환류량을 향상시키고 심장 전부하를 증가시킨다. 이러한 보상 반응은 따라서 심장 기능이 더욱 저하될 수 있다.

(2) RAAS의 활성화

심박출량의 감소는 신장으로의 혈류랑을 감소시킨다.

레닌의 분비를 촉진시켜서 안지오텐신2의 생산을 촉진해 알도스테론을 분비시킨다.

곧 말초저항성을 증가시켜서 Na+와 물이 체내에 저류된다.

혈액량이 증가되면 더 많은 양의 혈액이 심장으로 돌아오게 되는데, 심장이 추가적인 혈액을 펌핑할수 없다면

정맥압이 증가하고 말초부종과 폐부종이 발생된다.

이런 보상의 결과 심장의 일이 증가되고 심장의 기능을 악화시킬수 있다.

 

(3) 심근비대 

심장의 크기가 증가되고 심방,심실이 늘어지면(dilate) 심장은 점점 구형이 된다.

처음에는 심장근육이 늘어나면(stretching) 심장의 수축력이 증가한다.

하지만 과도한 근섬유의 신장은 수축력을 약화시켜서 기하하적으로 피를 뿜어내게 약해지게 된다.

이런 경우의 부전은 "수축성 부전"이라고 한다. 심실이 충분한 혈액을 펌핑하지 못하게 되는 것이다.

흔하진 않지만 심부전 환자중 "이완장애"를 가지는 경우도 있다. 심실의 이완과 혈액 수용능력이 비대처럼  모양이 변하게 되면서 감소하는 것이다. 심실의 벽이 두꺼워져서 심실의 용량 자체가 감소하면서 심근의 이완능력이 감소하게 된다.

이 경우 심실의 혈액이 제대로 채워지지 못해서 충분한 심박출량이 생기질 않게되고 곧 이어서 이완성 심부전으로 이어지게 된다. 주로 나이든 여성에서 잘 나타는 질환이다. 이완장애는  좌심실의 정상적인 기능이 있다면 심부전의 징후를 가지고 있는데, 보통 수축성 이완성 기능장애는 심부전에서 공존하는 편이다.

 

(3) 보상되지 않은 심박출량
적응 메커니즘이 심박출량을 적절히 회복하면 심부전은 보상된다고 한다.

그러나 이러한 보상은 심장의 심장의 일을 증가시켜 심장 기능이 더욱 저하될 수 있다.
적응 메커니즘이 심박출량을 유지하지 못하면 심부전 보상되지 않음

 

(4) 심부전 단계에 따른 치료 목표

만성 심부전은 주로 신체활동의 감소로 치료하는데, 나트륨섭취량 줄이기, 동반된 질환 치료, 신중한 이뇨제사용, rass 억제제, 이완성약물 사용등이 있다.

고혈당을 유발하거나 심부전을 악화시키는 약물(nsaid, 알콜올 , 칼슘채널 차단제, 고용량 베타 아드레날린 수용체 차단제, 일부 항부정맥제)는 피해야한다.

 

4. RAAS 저해제

심부전은 RASS를 두가지 매커니즘으로 활성화 시킨다.

1) 심부전에 의한 신장 관류랑의 감소에 의해  신장의 수입성 동맥의 방사구체 세포의 레닌 분비를 증가시킨다. 

2) 방사구체 세포에서 생산된 레닌이 교감신경계를 활성화 사켜서 베타 아드레날린 수용체를 자극시키는 것

강력한 혈관수축제인 안지오텐신 2를 생산하고, 알도스테론의 분비를 자극시켜 물과 나트륨이 체내에 저류된다. 곧 전부하와 후부하를 모두다 증가시키게 된다. 게다가 높은 농도의 안지오텐신 2와 알도스테론은 직접적으로 심장근육에  해로운영향을 끼치는데 심근리모델링과 염증성 변화를 촉진한다.

 

(A) 안지오텐신 전환 효소 저해제(ACE inhibitor)

ACE inhibitor는 심부전에서 선택될 수 있는 약물이다.

이 약은 강력한 혈관수축제인 안지오텐신2를가 되는 안지오텐신1을 절단하는 효소를 저해한다. 

그리고 또한 브래디키닌의 활성화 속도를 저해지시킨다

(혈관확장은 증가된 브래디키닌에 의한 강력한 혈관 확장과 감소된 안지오텐신 2에 의해 낮은 정도의 혈관 수축효과와 함께 일어나는 것이다. 걍, 브래디키닌이 혈관을 확장시키고 저농도의 안지오텐신2의 혈관 수축효과에 의해 적당한 혈관 확장이 일어난다는 뜻인듯!)

혈액 내 안지오텐신2의 양을 감소시켜서 ACE inhibitor는 알도스테론의 분비를 감소시키는 효과도 가져와 나트륨과 수분 보유량을 감소시키게 된다.

- 심장에 대한 작용

ACE inhibitor는 혈관저항성을 감소시키고 정맥의 긴장도와 혈압도 감소시킵니다.

이 약은 결국 전부하와 후부하를 감소시켜 심박출량을 증가시키게 됩니다7
ACE inhibitor는 또한 안지오텐신 2가 매개하는 것들도 둔화시키는데 심부전에서 볼수 있는 에피네프린과 알도스테론의 증가이다;

ACE inhibitor는 디곡신이나 loop 이뇨제나 thiazide를 처방받은 환자의 임상증상을 개선선한다. 

심부전 환자에서 ACE inhibitor는 이환률와 사망률을 모두 감소 시켰는데, 예를 들어 ace inhibitor인 enalapril(에나프릴)은 울혈성 심부전환자에서 사망률을 감소 시켰다. 에나프릴은 부정맥성 사망, 심근경색, 뇌졸중을 감소시켰고 다른 ace inhibtor에서도 비슷한 결과를 가져왔다.

 

- indication 

ACE inhibitor는 운동시 중증의 호흡곤란이 있는 환자에서 단일제제로 사용하는데 고려될 수 있고 부종처럼 채액과부하 환자의 경우에는 사용하지 않는게 좋다.

ACE inhibitor의 사용은 모든 단계의 좌심 부전  환자에서 고려 될 수 있다.

심부전에서는 중증도에 따라서 ACE inhibitor릴 이뇨제, 베타 차단제, 디곡신, 알도스테론 길항제와 함께 사용 할 슀다.

최근에 심근경색을 앓은 환자도 장기적으로 ACE inhibitor 를 사용 할 수 있다.

ACE inhibitor 는 심근경색 이후에 바로 사용하는 게좋다. 

 

- 약동학

 모든 ACE inhibitor는 경구투여 후 불완전하게 흡수된다. 음식과 함께 섭취하면 흡수가 감소되므로 공복 복용을 추천한다.

captoprop(캡토프릴)은 예외하고 모든 ACE inhibitor는 다음과 같이 작용한다.

간 효소에 의해 가수분해 되어야 활성화된다. 활성화된  ACE inhibitor의 절반은 신장에서 제거되는데 fosinopril(포시노필)은 예외이다. 혈장내 반감기는 2시간~12시간으로 다양한데 대부분의 ACE inhibitor의 반감기는 긴편이다.  ramipril(라미프릴)이나  fosinopril(포시노필) 처럼 새롭게 합성된 ACE inhibitor는 하루에 한번만 복용하면 된다.

 

- 부작용

저혈압, 신장 기능 부전, 고칼륨혈증, 혈관부종, 지속적인 마른기침

그리고 복용 중에 저혈압이 유발될 수 있으므로 모니터링을 해야한다.

임산부의 경우 태아에서 독성이 있어서 사용하면 안된다.

 

(B) Angiotensin-receptor blockers (ARBs) /안지오텐신 수용체 차단제 

Angiotensin-receptor blockers (ARBs)는 비펩타이드로 경구로 복용해도 활성화가 된다.

매우 강력한 안지오텐신 type 1 수용체의 경쟁적 길항제이다.

Losartan (로사탄)이 이 약물의 원형으로  ACE inhibitors는 안지오텐신2를 생성하는 단 하나의 효소를 차단하는 반면 안지오텐신 수용체 차단제는 안지오텐신을 차단하는데 더 완벽하게 차단할수 있다는 장점이 있다.

그리고  ACE inhibitors과 다르게 안지오텐신 수용체 차단제는 브래디키닌 수치에는 영향을 미치지 않는다.

ARB는 ACE 억제제와 유사한 작용을 하지만, 치료적으로 동일하지는 않다. 그럼에도 불구하고 ARB는 ACE 억제제를 쓸 수 없는  환자에서 ACE 억제제를 대체할 수 있다. 

 

- 심혈관계에 대한 작용
모든 ARB는 혈압을 낮추고 고혈압과 관련된 이환율과 사망률을 낮추는 임상적 효능을 바탕으로 고혈압 치료제로 승인되었다.  심한 기침이나 혈관 부종이 있는 환자에서 ACE 억제제의 대용품으로 사용된다. ( ace 저해제에서 부작용이 잦은 마른기침임)
- 약동학

모든 약물은 경구용이며 하루에 한 번만 복용하면 된다.
. 이 계열의 첫 번째 승인 약물인 Losartan (로살탄)은 활성 대사산물로의 전환을 포함하여 광범위한 1상 간 대사를 거친다.
다른 약물은 비활성 대사산물이 있다.대사산물과 화합물의 제거는 소변과 대변에서 이루어진다. 그 비율은 개별 약물에 따라 다르다. 모두 혈장 단백질 결합이 높고(90% 이상), candesartan(칸데살탄)을 제외하고는 대부분 많은 양이 분배디ㅗㄴ다.
3. 부작용: ARB는 ACE 억제제와 유사한 부작용을 가지지만  ARB는 기침을 유발하지 않는다.

ACE 억제제와 마찬가지로 ARB는 임신 중 금기

(C) 베타 차단

베타 차단제의 이점은 부분적으로 다음과 같은 이유이다. 만성적인 교감 신경계 활성화로 인해 발생하는 변화를 예방하는 하는 것이다. 만성적인 교감신경계 활성화로 인해 발생하는 변화를 예방하고 레닌의 방출을 억제한다. 또한 β-차단제는 교감 신경계가 직접적인 방출하는 노르에피네프린이 심장 근육에 미치는 해로운 영향을 방지하고 리모델링, 비대 및 세포 사멸을 감소한다. 
두 가지 베타 차단제, 즉 carvedilol(카베딜롤)과 비교적 오래 작용하는 편인 metoprolol(메토프놀롤)이 심부전 치료에 사용하도록 승인됨. 카베딜롤은 α-아드레날린 수용체도 차단하는 비선택적 β-아드레날린 수용체 길항제인 반면, 메토프놀롤은 β1-선택적 길항제  β 차단제는 고위험군이지만 증상이 없는 환자와 급성 심부전 환자를 제외한 모든 심장병 환자에게 권장됨 카베딜롤과 메토프롤롤은 심부전증과 관련된 이환율과 사망률을 감소시킨다. 치료는 저용량으로 시작하여 환자의 내약성에 따라 점차적으로 유효 용량으로 적정.고혈압이 있는 환자는 베타 차단제의 추가적인 이점을 얻을 수 있다.

(D) 이뇨제

이뇨제는 폐울혈과 말초부종를 완화한다. 체액 과부하 환자에게 효과적인데, 호흡 곤란 및 발작성 야행성 호흡 곤란환자에게 효과적이다.

이뇨제는 혈장 부피를 감소시키고 결과적으로 심장으로의 정맥 환류량을 감소시킨다. 심장의 작업량과 산소 요구량을 감소시킬수 있다. 이뇨제는 혈장 부피를 감소시켜 후부하를 감소시킨다. 

티아지드계 이뇨제는 비교적 순한 이뇨제이며, 환자의 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만인 경우 효과가 떨어진다

루프 이뇨제 는 광범위한 이뇨가 필요한 환자와 신장 기능 부전환자에게 사용된다.

루프 이뇨제는 HF에서 가장 일반적으로 사용되는 이뇨제이다. 

 

(E) 직접적인  혈관이완제

정맥혈관의 이완은 정맥의 혈액 저장량을 늘려 전부하를 감소시킨다. 

동맥이완은 전식적인 동맥 저항성을 감소시켜 후부하를 감소시킨다. 

Nitrates(NO)가 가장 일반적으로 사용되는 울혈성 심부전 환자에게 사용되는 정맥 이완제이다. 
만약에 환자가 ACE inhibitors 나 β-blockers에 저항성이 있고 추가적인 정맥 이완제가 필요하다면  하이드랄진( hydralazine)과  isosorbide dinitrate를 사용할 수 있다. 이렇게 복합적로 사용하는 것은 급성 심부전 환자에게 효과적이이다. hydralazine 은 후부하를 NO는 전부하를 감소시키기때문이다. 

 

(F) inotropic agents(승압제)

Positive inotropic agents는 심장근육의 수축력을 증가시켜 심박출량을 증가시키는 것이다.

약물들이 작용하는 매커니즘은 다르지만 결과적으로는 세포질내 칼슘의 양을 증가시켜 심장근육의 수축력을 증가시키는 것이다. 

 

- Digitalis glycosides(디지탈리스 배당체)

심장의 배당체(포도당이 헤미아세탈로 원형을 이루는것)는 주로 digitalis나 digitalis glycosides라고 한다.

왜냐면 많은 약물들이 digitalis 식물 유래이기 때문이다.

심장근육의 수축력을 증가시키기떄문에 심부전에서 널리 사용된다.

심장배당체는 심근의 나트륨과 칼슘이온에 영향을 미쳐 심방과 심실의 수축력을 증가시킨디ㅏ.

디지탈리스 배당체는 용량에 따라 독성을 끼치거나 사망에 이르게 하므로 저용량을 사용해야한다. 

작동매너키즘

a)  세포질 내 칼슘농도 조절

수축기말 세포질 내 자유 칼슘이온의 농도는 심장근육의 이완을 위해 낮아져야 한다.

na+/ca2+ 교환수송체는 근세포 내 칼슘이온을 방출시키는데 매우 중요한 역할을 한다. 

디곡신에 의해 Na+/K+ 펌프가 저해 받는다면 휴지막 전위의 상승으로 인해 부정맥의 확률이 높아진다.

b) 심장근육의 수축력 강화

심장 수축력이 증가하여 심박출량이 정상 심장과 더 비슷해진다. 
심근 수축이 증가하면 이완기 말기 용적의 감소로 이어져 수축의 효율성이 증가한다.
결과적으로 혈액 순환이 개선되면 교감신경 활동이 감소하여 말초 저항이 감소한다

이러한 효과가 함께 작용하여 심박수가 감소한다.

미주 신경도 강화되므로 심박수가 감소하고 심근 산소 요구량이 감소한다.

디곡신은 동방 결절을 통한 전도 속도를 느리게 한다. 방실node를 통한 전도 속도를 늦춰 심방 세동에 사용된다.